Platforma Deep Origin pomogła wskazać związek typu „molecular glue” skuteczny w DLBCL

Deep Origin ogłosiło, że jego platforma obliczeniowa wniosła wkład do recenzowanego badania opublikowanego w czasopiśmie Cell. W pracy wykorzystano docking oraz symulacje dynamiki molekularnej, aby z powodzeniem „racjonalizować” (uzasadnić) działania badaczy, którzy zidentyfikowali silny związek przełączający komórkowe programy śmierci w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B (DLBCL).

Badanie nosi tytuł „A Bivalent Molecular Glue Linking Lysine Acetyltransferases to Oncogene-induced Cell Death”. Prace prowadziły zespoły badaczy z Stanford University oraz University of Texas MD Anderson Cancer Center.

W publikacji opisano rozwój KAT-TCIPs (lysine acetyltransferase transcriptional/epigenetic chemical inducers of proximity), działających jako „molecular glues”. To cząsteczki umożliwiające powstanie kompleksu trójskładnikowego pomiędzy enzymami aktywującymi geny p300/CBP a czynnikiem napędzającym nowotwór B cell lymphoma 6 (BCL6). Taka interakcja jest interesująca dla badaczy nowotworów, ponieważ wspiera bardzo skuteczne zabijanie komórek. „Molecular glues” to typ CIP (chemical inducers of proximity), czyli klasy cząsteczek ułatwiających składanie niepowiązanych białek; to szybko rozwijająca się klasa leków.

Naukowcy z Deep Origin wykorzystali zastrzeżone oprogramowanie do dockingu, symulacje dynamiki molekularnej (MD) oraz obliczenia kwantowo-mechaniczne do oceny biblioteki 17 związków. Najpierw wygenerowano kompleksy trójskładnikowe, dokując każdy związek na styku białko–białko i wybierając ułożenia o najlepszych wynikach dockingu. Następnie zastosowano silnik symulacji dynamiki molekularnej Deep Origin, uruchamiając 300-nanosekundowe symulacje dla każdego kompleksu trójskładnikowego, aby dopracować wyjściowe ułożenie i wygenerować zbiór struktur (ensemble). W końcu obliczenia kwantowo-mechaniczne posłużyły do wyznaczenia energii naprężenia linkera dla każdego związku na podstawie uzyskanych zespołów struktur. Zespół uszeregował związki według kosztu energetycznego ponoszonego przy tworzeniu kompleksu trójskładnikowego.

Związek, który wiązał się z najniższym kosztem energetycznym, zabijał komórki chłoniaka w stężeniach poniżej poziomu 1 nanomola (IC50 0,80 nM). IC50 to stężenie potrzebne do uzyskania efektu na poziomie 50%.

Wyniki obliczeń były zgodne z testami laboratoryjnymi. W modelu mysiego ksenograftu choroby wybrany związek doprowadził do całkowitego lub prawie całkowitego usunięcia guza. W przypadku myszy immunizowanych związek obniżał poziom komórek ośrodka rozmnażania (germinal center B cells), które wykazują wysoką ekspresję BCL6 i stanowią model dla wybranych chłoniaków, bez wyraźnej toksyczności narządowej.

W publikacji opisano też mechanizm działania KAT-TCIPs. Związki mają działać mechanizmem „gain-of-function”, który wydaje się uruchamiać programy śmierci komórkowej znacznie skuteczniej niż degradery BCL6 i inhibitory BCL6.

Zaprojektowano KAT-TCIPs tak, aby rekrutowały acetylotransferazy lizyny p300/CBP do BCL6 i włączały wyciszone geny związane ze śmiercią komórkową w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B. Wskazano, że analiza obliczeniowa Deep Origin dawała uzasadnienie, dlaczego TCIP3 okazał się najskuteczniejszym KAT-TCIP w aktywowaniu tych wyciszonych programów transkrypcyjnych.

Połączenie danych obliczeniowych i wyników badań in vivo ma stanowić dowód biologicznej przewidywalności platformy Deep Origin w żywych układach.

Badanie w czasopiśmie Cell można znaleźć pod adresem: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00757-9.